Résidant à Londres où il brille dans les salons comme musicien, Saint-Germain quitte la capitale britannique en 1746. On perd sa trace pendant 12 ans. Pour certains, il se retire en Allemagne où il se consacre à ses recherches chimiques et alchimiques. Pour d'autres, il voyage jusqu'en Inde et au Tibet : aucune preuve de ces périples n'est avancée, mais on constate plus tard, en effet, que le comte a une profonde connaissance de l'Orient. Il arrive à Paris au début de 1758 et, aussitôt, adresse une requête à Marigny, directeur des Bâtiments du Roi. Il demande qu'une maison royale soit mise à sa disposition afin qu'il puisse y installer un laboratoire et une manufacture, promettant en échange à Louis XV « la plus riche et la plus rare découverte qu'on ait faite ». Marigny lui attribue le château de Chambord, grande bâtisse désertée. Saint-Germain installe ses assistants, ses ouvriers et son laboratoire dans les communs.

Pourtant, il est plus souvent à Paris qu'à Chambord. Il se fait présenter à la marquise de Pompadour, qui l'introduit auprès du roi, Louis XV. Celui-ci apprécie immédiatement le brillant personnage qui, très vite, devient l'un de ses familiers.